福建蘋果酸生物煉制研究進展！
來源：cornellradio.com 發布時間：2020年10月20日
蘋果酸較早是由Carl Wilhelm Scheele于1785年在蘋果汁中分離得到。蘋果酸結構上類似于琥珀酸及富馬酸，其內在的四碳二元羧酸分子結構拓展了蘋果酸的用途，如廣泛用于食品添加劑、醫藥化工領域及作為聚蘋果酸的前體物質等。
目前，大多數工業生產的蘋果酸通過化學合成方法制備，酶催化法合成僅占一小部分，直接發酵法合成更少?；瘜W合成方法通過加熱馬來酸得到蘋果酸；酶催化法通過微生物中分離得到的富馬酸酶轉化富馬酸得到蘋果酸，其中富馬酸是由石化資源制得的馬來酸轉化而來。酶催化法和化學方法的原料均來自石化資源。由可再生糖質原料直接發酵轉化制備蘋果酸，雖然尚未在工業上廣泛應用，但顯示出了產品安全特性及原料供應豐富的巨大優勢，正在獲得越來越多的關注和研發投入。目前，蘋果酸與琥珀酸、富馬酸共同被美國能源部列為未來12種頂-級生物基平臺化學品的首-位，因此，直接發酵法代表了蘋果酸生物煉制技術的未來。
1 蘋果酸生物煉制研究現狀
1.1 發酵原料的范圍研究
將可再生生物質轉化為生物燃料、化學品及食品添加劑是當前生物化工領域研究的熱點課題，許多不同類型的生物質水解產物均可用于制備蘋果酸。文獻報道：用玉米芯水解產物可生產蘋果酸；Rhizopus delemar菌株被用于轉化玉米秸稈水解物生產蘋果酸，也具有工業應用意義；其他生物質也可被用于蘋果酸發酵。這些研究表明，蘋果酸生物煉制的原料范圍很廣。
1.2 菌種的篩選研究
近年來，有17種微生物被用于蘋果酸轉化研究，這些微生物可分為3種類型：細菌、酵母和絲狀真菌。細菌具有發酵周期短、生長快的優點，通常用于有機酸的工業發酵；作為模型微生物，酵母廣泛應用于酒精發酵領域，雖然酵母不是重要的蘋果酸生產菌種，但由于其代謝能力多樣，受到廣泛關注；絲狀真菌發酵蘋果酸較大的優勢是營養需求簡單，利于產品分離。絲狀真菌是重要的蘋果酸產生菌，科研人員也多圍繞該類菌種開展研究。產蘋果酸菌株情況見表1。Jantama等發現，大腸桿菌KJ070能夠利用10%的葡萄糖在24 h內生產626 mmol的蘋果酸；Crtereal等研究表明，漢遜酵母具有較好的生產蘋果酸及其他多種四碳二元羧酸的潛力。
1.3 基本代謝路徑研究
類似丁二酸及L-乳酸，蘋果酸的合成路徑引起人們重視，尤其是其工業化生產調控。作為四碳二羧酸重要的生產菌，大腸桿菌的代謝途徑被廣泛研究，也可通過琥珀酸產生菌的代謝修飾生產蘋果酸；酵母由于具有很好的pH值耐受性而被人們用于蘋果酸生產，13C同位素示蹤分析表明，Saccharomyces cerevisiae的蘋果酸累積通過丙酮酸的羧化、三羧酸循環及其逆循環合成而得；絲狀真菌米曲霉的13C同位素示蹤分析表明，線粒體內TCA循環(三羧酸循環)的活性對蘋果酸的分泌貢獻較大。蘋果酸生物煉制的中心代謝途徑如圖1。分析表明，細菌中蘋果酸的通量主要來源于草酰乙酸的直接代謝；酵母菌中除了草酰乙酸的代謝外，部分蘋果酸來自TCA循環；絲狀真菌中除了草酰乙酸代謝和TCA循環代謝外，蘋果酸的通量也來自蘋果酸酶的直接催化以及乙醛酸循環的代謝。
1.4 關鍵酶研究
富馬酸酶是生產蘋果酸的重要酶，特別是由富馬酸為原料生產蘋果酸時。已在釀酒酵母中檢測到富馬酸酶，并且在面包酵母細胞中測量到其高比活性。蘋果酸酶在大腸桿菌中介導C3代謝物羧化成C4代謝中起重要作用。研究表明，也可以通過用修飾電級再生輔酶來生產蘋果酸。此外，在米曲霉中檢測到丙酮酸羧化酶和蘋果酸脫氫酶的活性也是影響蘋果酸通量高低的主要原因。
蘋果酸代謝的關鍵酶見表2。對這些關鍵酶的分析表明，產生蘋果酸的菌株具有固定CO2的能力，并且參與TCA和乙醛酸鹽循環的合成。
1.5 代謝改造策略研究
通過對蘋果酸代謝的全-面研究，尤其是全細胞優化的研究，人們借助代謝途徑改造生產多種有機酸，包括C4蘋果酸。Ye等通過從Thermococcus kodakarensis中提取蘋果酸酶來構建體外人工蘋果酸合成途徑，發現其對葡萄糖的得率可以達到60%。
為了提高蘋果酸的產量，在大腸桿菌中實施了富馬酸還原酶的敲除以提升產物，根據蘋果酸的通量來源，削弱富馬酸酶可以增加蘋果酸的產量；同時富馬酸酶的過度表達也可以反過來從下游改善其代謝。對于釀酒酵母K-901H，Vid24p基因功能喪失導致了蘋果酸脫氫酶累積，進而實現蘋果酸產率的提升。所有這些改造策略顯著促進產物代謝。蘋果酸代謝改造策略及效果如表3。
1.6 發酵工藝研究
對于發酵過程，通常采用3種類型的發酵模型，包括深層發酵、固體發酵和酶催化。Zou等探討了深層發酵過程并進行了總結。Penicillium sclerotiorum K302可以在有氧條件下高產蘋果酸鈣(92.0 g/L)，該深層培養工藝具有較大潛力。寄生曲霉CICC40365深層培養8 d可得到55.47 g/L的蘋果酸，黃曲霉A-TCC13697和米曲霉QM No.821則可通過固體發酵方法生產蘋果酸。酶生物催化和膜分離過程被應用于富馬酸和蘋果酸生物轉化。微生物電滲析與細胞催化相結合的方法也是一個亮點，該方法具有電耗低和外源電子利用的多種底物的優點。
1.7 影響發酵的關鍵因子研究
影響發酵的主要因素包括溶解氧、中和劑、微生物形態、二氧化碳及細胞狀態等。
微生物在有氧(偶爾厭氧)條件下產生蘋果酸，其中溶解氧在細胞生長中起關鍵作用。中和劑如Ca(OH)2、Na2CO3和CaCO3通常用于控制有機酸發酵過程中的pH值。添加50 g/L的CaCO3確保了釀酒酵母在整個蘋果酸發酵過程中保持很好的發酵指數，其中CaCO3通過保持恒定的pH值在蘋果酸生物合成中起重要作用。顯著影響氧轉移速率的另一種情況是真菌的形態，當絲狀真菌在深層培養基中生長時，在不同的發酵過程中形成不同類型的形態。代謝網絡顯示蘋果酸積累的幾種途徑與CO2固定密切相關，因此CO2影響著蘋果酸的發酵。對于蘋果酸生產菌大腸桿菌而言，CO2參與磷酸烯醇式丙酮酸及丙酮酸的羧化。在氮饑餓條件下對米曲霉中蘋果酸生產狀況研究表明，氮源亞適量反而會增加蘋果酸的代謝，這可能與TCA循環的代謝、細胞呼吸和溶解氧吸收間接相關。
2.1.1 同步糖化發酵研究
纖維素原料轉化為高附加值化學品(如蘋果酸)主要包括4個加工步驟：原料預處理、水解、發酵和產品回收。由于同步糖化發酵提高了產品的整體轉化效率，是未來蘋果酸生物煉制研究的重要發展趨勢。
2.1.2 提高細胞耐受性的改善策略研究
當碳源從葡萄糖擴展到生物質糖時，必須考慮一系列抑-制劑和所產生的細胞耐受性或適應性。纖維素糖降解過程中形成或釋放多種細胞抑-制劑，特別是在預處理過程中。這些抑-制劑對微生物有一定的毒性和負面影響，例如形成的糠醛會導致細胞損傷。研究發現，參與硫同化途徑的4種基因轉錄水平能顯著保護細胞免受糠醛氧化應激的影響，也可通過與質膜密切相關的化學和遺傳擾動來改善細胞對乙酸抑-制劑的耐受性。如果高濃度抑-制劑在發酵系統中積累，則需要脫毒。
2.1.3 五六碳糖共發酵研究
拓寬生物質糖生物轉化蘋果酸的基質范圍對其未來成功應用至關重要。EMP途徑的葡萄糖代謝已經在大多數生物體中得到很好的應用，六碳糖(低聚糖、纖維二糖、淀粉、蔗糖和麥芽糖)都通過EMP途徑引入或參與葡萄糖代謝。五碳糖(木糖和阿拉-伯糖)是來自生物質的水解糖中的重要糖成分，含量僅次于葡萄糖。葡萄糖和木糖共同發酵蘋果酸對工業制備蘋果酸具有重要意義。六碳糖和五碳糖的共代謝途徑見圖2。
2.1.4 碳固定化的強化研究
CO2是溫室氣體的主要成分，在蘋果酸發酵過程中將CO2固定在磷酸烯醇丙酮酸或丙酮酸中會產生較大的益處。CO2的固定效率對蘋果酸的生產有積級作用，碳固定的關鍵酶主要涉及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、丙酮酸羧化酶和蘋果酸酶。Rhizopus delemar胞內的蘋果酸酶活性非常高，在蘋果酸的總產量中，突變菌株中檢測到20%的通量來自蘋果酸酶對CO2的直接固定化。
2.1.5 能量平衡改善代謝研究
對于蘋果酸合成的基本代謝，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和丙酮酸羧化酶合成途徑差異顯著，丙酮酸被PC(丙酮酸羧化酶)催化為OAA(草酰乙酸)的過程凈消耗ATP。當在產生蘋果酸的菌株代謝中檢測到PEPCK和PC時，細胞的ATP能量平衡將起決定性作用；因此，在了解細胞能量供應時，分析能量平衡很關鍵。類似琥珀酸等四碳二羧酸的發酵，能量不平衡也是菌種高產的瓶頸。當NADH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-還原態，還原型輔酶Ⅰ)細胞供應不足時，可以通過氧化還原平衡和調節NADH/NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-氧化態)比例提升系統能量的穩定；同時通過乙酰輔酶A代謝，可以另外獲得NADH，因此可以通過控制電子傳遞鏈來產生ATP。NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型輔酶Ⅱ)則在水解糖(包括六碳糖和五碳糖)的蘋果酸生物轉化中起重要作用。如果一個菌株中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的代謝成功啟動，這個關鍵途徑將產生雙倍還原力(NADPH)，以補償能量供應，并進而緩解整體代謝還原力[H]的短缺(NADH和NADPH)，這是一種有效改善NADHP平衡的方法。
2.2 蘋果酸生物精煉研究的總體趨勢
2004年，美國能源部將蘋果酸列為未來高附加值生物基化學品的首-位，蘋果酸將廣泛應用于化工、食品和制藥等各領域。由于人體只能代謝L-型蘋果酸，研究人員已經提出逐漸使用L-蘋果酸代替混合型DL-蘋果酸，特別是在食品和醫藥應用中，歐美已經禁止混合型產品的亂用。由于大多數蘋果酸產品是通過化學方法合成的，而富馬酸酶的催化不是真正的一步發酵，并且反應中存在其他化學殘留的可能，因此，蘋果酸的一步法生物精煉技術具有重要發展前景。
未來蘋果酸生物煉制研究總體趨勢為，在原料利用上實現同步糖化發酵，利用細胞耐受性的改善提高其發酵適應性，并進而提升碳糖的共發酵、碳固定化及能量平衡能力，以提升蘋果酸產量。
3 結束語
利用生物煉制手段轉化可再生糖制備蘋果酸具有重要意義，其未來的發展定位是將原來的淀粉質糖水解系統逐漸過渡到纖維質水解糖系統，而如何克服其生物轉化過程中的諸多限制因素至關重要。本文介紹和總結了蘋果酸生物煉制流程，包括原料選擇、菌種篩選、基本代謝路徑研究、關鍵酶研究、發酵工藝研究以及關鍵影響因子研究；同時，統籌分析了轉化生物體的內部代謝與外在條件之間的關聯，進而提出蘋果酸生物轉化研究的發展趨勢，期望為蘋果酸生物精煉提供一定參考。
目前，大多數工業生產的蘋果酸通過化學合成方法制備，酶催化法合成僅占一小部分，直接發酵法合成更少?；瘜W合成方法通過加熱馬來酸得到蘋果酸；酶催化法通過微生物中分離得到的富馬酸酶轉化富馬酸得到蘋果酸，其中富馬酸是由石化資源制得的馬來酸轉化而來。酶催化法和化學方法的原料均來自石化資源。由可再生糖質原料直接發酵轉化制備蘋果酸，雖然尚未在工業上廣泛應用，但顯示出了產品安全特性及原料供應豐富的巨大優勢，正在獲得越來越多的關注和研發投入。目前，蘋果酸與琥珀酸、富馬酸共同被美國能源部列為未來12種頂-級生物基平臺化學品的首-位，因此，直接發酵法代表了蘋果酸生物煉制技術的未來。
1 蘋果酸生物煉制研究現狀
1.1 發酵原料的范圍研究
將可再生生物質轉化為生物燃料、化學品及食品添加劑是當前生物化工領域研究的熱點課題，許多不同類型的生物質水解產物均可用于制備蘋果酸。文獻報道：用玉米芯水解產物可生產蘋果酸；Rhizopus delemar菌株被用于轉化玉米秸稈水解物生產蘋果酸，也具有工業應用意義；其他生物質也可被用于蘋果酸發酵。這些研究表明，蘋果酸生物煉制的原料范圍很廣。
1.2 菌種的篩選研究
近年來，有17種微生物被用于蘋果酸轉化研究，這些微生物可分為3種類型：細菌、酵母和絲狀真菌。細菌具有發酵周期短、生長快的優點，通常用于有機酸的工業發酵；作為模型微生物，酵母廣泛應用于酒精發酵領域，雖然酵母不是重要的蘋果酸生產菌種，但由于其代謝能力多樣，受到廣泛關注；絲狀真菌發酵蘋果酸較大的優勢是營養需求簡單，利于產品分離。絲狀真菌是重要的蘋果酸產生菌，科研人員也多圍繞該類菌種開展研究。產蘋果酸菌株情況見表1。Jantama等發現，大腸桿菌KJ070能夠利用10%的葡萄糖在24 h內生產626 mmol的蘋果酸；Crtereal等研究表明，漢遜酵母具有較好的生產蘋果酸及其他多種四碳二元羧酸的潛力。
1.3 基本代謝路徑研究
類似丁二酸及L-乳酸，蘋果酸的合成路徑引起人們重視，尤其是其工業化生產調控。作為四碳二羧酸重要的生產菌，大腸桿菌的代謝途徑被廣泛研究，也可通過琥珀酸產生菌的代謝修飾生產蘋果酸；酵母由于具有很好的pH值耐受性而被人們用于蘋果酸生產，13C同位素示蹤分析表明，Saccharomyces cerevisiae的蘋果酸累積通過丙酮酸的羧化、三羧酸循環及其逆循環合成而得；絲狀真菌米曲霉的13C同位素示蹤分析表明，線粒體內TCA循環(三羧酸循環)的活性對蘋果酸的分泌貢獻較大。蘋果酸生物煉制的中心代謝途徑如圖1。分析表明，細菌中蘋果酸的通量主要來源于草酰乙酸的直接代謝；酵母菌中除了草酰乙酸的代謝外，部分蘋果酸來自TCA循環；絲狀真菌中除了草酰乙酸代謝和TCA循環代謝外，蘋果酸的通量也來自蘋果酸酶的直接催化以及乙醛酸循環的代謝。
1.4 關鍵酶研究
富馬酸酶是生產蘋果酸的重要酶，特別是由富馬酸為原料生產蘋果酸時。已在釀酒酵母中檢測到富馬酸酶，并且在面包酵母細胞中測量到其高比活性。蘋果酸酶在大腸桿菌中介導C3代謝物羧化成C4代謝中起重要作用。研究表明，也可以通過用修飾電級再生輔酶來生產蘋果酸。此外，在米曲霉中檢測到丙酮酸羧化酶和蘋果酸脫氫酶的活性也是影響蘋果酸通量高低的主要原因。
蘋果酸代謝的關鍵酶見表2。對這些關鍵酶的分析表明，產生蘋果酸的菌株具有固定CO2的能力，并且參與TCA和乙醛酸鹽循環的合成。
1.5 代謝改造策略研究
通過對蘋果酸代謝的全-面研究，尤其是全細胞優化的研究，人們借助代謝途徑改造生產多種有機酸，包括C4蘋果酸。Ye等通過從Thermococcus kodakarensis中提取蘋果酸酶來構建體外人工蘋果酸合成途徑，發現其對葡萄糖的得率可以達到60%。
為了提高蘋果酸的產量，在大腸桿菌中實施了富馬酸還原酶的敲除以提升產物，根據蘋果酸的通量來源，削弱富馬酸酶可以增加蘋果酸的產量；同時富馬酸酶的過度表達也可以反過來從下游改善其代謝。對于釀酒酵母K-901H，Vid24p基因功能喪失導致了蘋果酸脫氫酶累積，進而實現蘋果酸產率的提升。所有這些改造策略顯著促進產物代謝。蘋果酸代謝改造策略及效果如表3。
1.6 發酵工藝研究
對于發酵過程，通常采用3種類型的發酵模型，包括深層發酵、固體發酵和酶催化。Zou等探討了深層發酵過程并進行了總結。Penicillium sclerotiorum K302可以在有氧條件下高產蘋果酸鈣(92.0 g/L)，該深層培養工藝具有較大潛力。寄生曲霉CICC40365深層培養8 d可得到55.47 g/L的蘋果酸，黃曲霉A-TCC13697和米曲霉QM No.821則可通過固體發酵方法生產蘋果酸。酶生物催化和膜分離過程被應用于富馬酸和蘋果酸生物轉化。微生物電滲析與細胞催化相結合的方法也是一個亮點，該方法具有電耗低和外源電子利用的多種底物的優點。
1.7 影響發酵的關鍵因子研究
影響發酵的主要因素包括溶解氧、中和劑、微生物形態、二氧化碳及細胞狀態等。
微生物在有氧(偶爾厭氧)條件下產生蘋果酸，其中溶解氧在細胞生長中起關鍵作用。中和劑如Ca(OH)2、Na2CO3和CaCO3通常用于控制有機酸發酵過程中的pH值。添加50 g/L的CaCO3確保了釀酒酵母在整個蘋果酸發酵過程中保持很好的發酵指數，其中CaCO3通過保持恒定的pH值在蘋果酸生物合成中起重要作用。顯著影響氧轉移速率的另一種情況是真菌的形態，當絲狀真菌在深層培養基中生長時，在不同的發酵過程中形成不同類型的形態。代謝網絡顯示蘋果酸積累的幾種途徑與CO2固定密切相關，因此CO2影響著蘋果酸的發酵。對于蘋果酸生產菌大腸桿菌而言，CO2參與磷酸烯醇式丙酮酸及丙酮酸的羧化。在氮饑餓條件下對米曲霉中蘋果酸生產狀況研究表明，氮源亞適量反而會增加蘋果酸的代謝，這可能與TCA循環的代謝、細胞呼吸和溶解氧吸收間接相關。
2.1.1 同步糖化發酵研究
纖維素原料轉化為高附加值化學品(如蘋果酸)主要包括4個加工步驟：原料預處理、水解、發酵和產品回收。由于同步糖化發酵提高了產品的整體轉化效率，是未來蘋果酸生物煉制研究的重要發展趨勢。
2.1.2 提高細胞耐受性的改善策略研究
當碳源從葡萄糖擴展到生物質糖時，必須考慮一系列抑-制劑和所產生的細胞耐受性或適應性。纖維素糖降解過程中形成或釋放多種細胞抑-制劑，特別是在預處理過程中。這些抑-制劑對微生物有一定的毒性和負面影響，例如形成的糠醛會導致細胞損傷。研究發現，參與硫同化途徑的4種基因轉錄水平能顯著保護細胞免受糠醛氧化應激的影響，也可通過與質膜密切相關的化學和遺傳擾動來改善細胞對乙酸抑-制劑的耐受性。如果高濃度抑-制劑在發酵系統中積累，則需要脫毒。
2.1.3 五六碳糖共發酵研究
拓寬生物質糖生物轉化蘋果酸的基質范圍對其未來成功應用至關重要。EMP途徑的葡萄糖代謝已經在大多數生物體中得到很好的應用，六碳糖(低聚糖、纖維二糖、淀粉、蔗糖和麥芽糖)都通過EMP途徑引入或參與葡萄糖代謝。五碳糖(木糖和阿拉-伯糖)是來自生物質的水解糖中的重要糖成分，含量僅次于葡萄糖。葡萄糖和木糖共同發酵蘋果酸對工業制備蘋果酸具有重要意義。六碳糖和五碳糖的共代謝途徑見圖2。
2.1.4 碳固定化的強化研究
CO2是溫室氣體的主要成分，在蘋果酸發酵過程中將CO2固定在磷酸烯醇丙酮酸或丙酮酸中會產生較大的益處。CO2的固定效率對蘋果酸的生產有積級作用，碳固定的關鍵酶主要涉及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、丙酮酸羧化酶和蘋果酸酶。Rhizopus delemar胞內的蘋果酸酶活性非常高，在蘋果酸的總產量中，突變菌株中檢測到20%的通量來自蘋果酸酶對CO2的直接固定化。
2.1.5 能量平衡改善代謝研究
對于蘋果酸合成的基本代謝，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和丙酮酸羧化酶合成途徑差異顯著，丙酮酸被PC(丙酮酸羧化酶)催化為OAA(草酰乙酸)的過程凈消耗ATP。當在產生蘋果酸的菌株代謝中檢測到PEPCK和PC時，細胞的ATP能量平衡將起決定性作用；因此，在了解細胞能量供應時，分析能量平衡很關鍵。類似琥珀酸等四碳二羧酸的發酵，能量不平衡也是菌種高產的瓶頸。當NADH(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-還原態，還原型輔酶Ⅰ)細胞供應不足時，可以通過氧化還原平衡和調節NADH/NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-氧化態)比例提升系統能量的穩定；同時通過乙酰輔酶A代謝，可以另外獲得NADH，因此可以通過控制電子傳遞鏈來產生ATP。NADPH(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型輔酶Ⅱ)則在水解糖(包括六碳糖和五碳糖)的蘋果酸生物轉化中起重要作用。如果一個菌株中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的代謝成功啟動，這個關鍵途徑將產生雙倍還原力(NADPH)，以補償能量供應，并進而緩解整體代謝還原力[H]的短缺(NADH和NADPH)，這是一種有效改善NADHP平衡的方法。
2.2 蘋果酸生物精煉研究的總體趨勢
2004年，美國能源部將蘋果酸列為未來高附加值生物基化學品的首-位，蘋果酸將廣泛應用于化工、食品和制藥等各領域。由于人體只能代謝L-型蘋果酸，研究人員已經提出逐漸使用L-蘋果酸代替混合型DL-蘋果酸，特別是在食品和醫藥應用中，歐美已經禁止混合型產品的亂用。由于大多數蘋果酸產品是通過化學方法合成的，而富馬酸酶的催化不是真正的一步發酵，并且反應中存在其他化學殘留的可能，因此，蘋果酸的一步法生物精煉技術具有重要發展前景。
未來蘋果酸生物煉制研究總體趨勢為，在原料利用上實現同步糖化發酵，利用細胞耐受性的改善提高其發酵適應性，并進而提升碳糖的共發酵、碳固定化及能量平衡能力，以提升蘋果酸產量。
3 結束語
利用生物煉制手段轉化可再生糖制備蘋果酸具有重要意義，其未來的發展定位是將原來的淀粉質糖水解系統逐漸過渡到纖維質水解糖系統，而如何克服其生物轉化過程中的諸多限制因素至關重要。本文介紹和總結了蘋果酸生物煉制流程，包括原料選擇、菌種篩選、基本代謝路徑研究、關鍵酶研究、發酵工藝研究以及關鍵影響因子研究；同時，統籌分析了轉化生物體的內部代謝與外在條件之間的關聯，進而提出蘋果酸生物轉化研究的發展趨勢，期望為蘋果酸生物精煉提供一定參考。
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